Растущий пептид: вычисления суперкомпьютеров помогают ученым подобраться к молекулам адаптивного препарата

Этот произведенный человеком пептид (молекулярные компоненты белков, которые соединяются вместе), содержит как натуральные, так и зеркальные строительные аминогруппы. Такое расположение, которое было смоделировано с помощью суперкомпьютера Мира, расположенного в национальной лаборатории Argonne, дает увеличение спиралей, закручивающихся в разные стороны. Такая структура не наблюдалась ни в одном натуральном белке.

Группа исследователей, возглавляемая биофизиком университета Вашингтон продвинулась на один шаг к разработке молекул адаптивного препарата, более точных и несущих меньшее количество сторонних эффектов, чем большинство существующих терапевтических соединений.

С помощью суперкомпьютера Мира, расположенного в компьютерном комплексе Argonne Leadership Национальной лаборатории Argonne в Департаменте энергетики США, ученые успешно разработали и проверили устойчивые версии синтетических пептидов, которые объединяются для формирования белков. Они опубликовали отчет о проделанной работе в Nature.

Протокол вычислений, который был подтвержден путем сборки физических пептидов в химической лаборатории и сравнения с компьютерной моделью, может однажды позволить разработчикам создать новый терапевтический пептид, который нацелен на болезнетворные молекулы внутри человека. Это исследование является важным шагом в изучении процессов сворачивания белка.

«Тот факт, что можно проектировать молекулы с «нуля» и складывать из них структуры, некоторые из которых не похожи на те, что вы видите в повседневной жизни, показывает достаточно фундаментальное понимание того процесса, который происходит на молекулярном уровне,» - говорит Дэвид Бейкер, биофизик Университета Вашингтона, возглавляющий исследование. «Это конечно одно из многих привлекающих вещей в этой работе».

Большинство таблеток, которые люди применяют для борьбы с различными болезнями наносят вред, также называются «маленькими молекулами». Эти маленькие соединения свободно проникают в различные системы организма человека для воздействия на белки рецепторов, размещенных на мембране клеток.

Многие делают свою работу хорошо, но имеют большой недостаток: «Большинство таблеток, используемых в настоящее время, являются маленькими неопределенными молекулами. Они имеют множество побочных эффектов,» - говорит Викрам Мулиган, исследователь лаборатории Baker.

Большинство сложных белковых препаратов устраняют эту проблему, так как меньше распространяются в организме из-за того, что большим по размерам молекулы требуется больше времени для распространения по кровеносным сосудам, оболочкам пищеварительных трактов и т.д.

Белки, которые являются молекулами-гигантами, имеют многоуровневую структуру, уровни которой перекрываются для придания меньшей статичности и большей динамичности, что делает их поведение в организме более предсказуемым.

Но при выборе между маленькими, но непредсказуемыми, молекулами и гибкими, но узконаправленными белками, существует промежуточное звено – пептиды. Эти короткие цепочки аминокислот, которые при нормальных условиях соединены между собой для формирования сложных белков, могут воздействовать на специфичные рецепторы, распространяясь легко по организму человека и имеют жесткую структуру.

Некоторые натурально-сформированные пептиды уже используются в качестве лекарства, например иммунодепрессант циклоспорин, но исследователи могут открыть мир фармацевтических возможностей, если смогут разрабатывать и синтезировать пептиды.

Совершенно точно, что Бейкер со своей командой сделали точно настроенное программное обеспечение Rosetta для разработки структуры белка из синтетических аминокислот, которые не существуют в природе в дополнение к 20 натуральным аминокислотам.

После разработки химических «строительных блоков» пептидов, исследователи использовали суперкомпьютер Мира производительностью 10 петафлопс и 780 000 ядер для моделирования возможных форм или структур, которые определенные основные последовательности аминокислот могут принимать.

«Обычно мы испытываем миллионы и миллионы этих структур,» - говорит Юрий Алексеев, специалист по компьютерным технологиям компьютерного комплекса Argonne Leadership. «Одновременно Вы также улучшаете энергетические функции, которые являются параметрами для описания эффективности и стабильности каждого возможного взаимного расположения».

Хотя он не имеет соавторов статьи в Nature, Алексеев помогает команде Бейкера улучшить программы, которые использовались с целью разработки белков для моделирования пептидов на суперкомпьютере Мира.

По мнению Муллигана, выполнить так много операций одновременно было невозможно без применения мощности суперкомпьютера Мира.

«Большой проблемой, связанной с разработкой сворачивающихся пептидов, является наличие цепочек аминокислот, которые могут существовать в астрономически большом количестве структур,» - говорит он.

Бейкер и его коллеги поставили задачу Мире по моделированию миллионов потенциальных пептидных структур, но это исследование выделено по двум причинам.

Во-первых, исследователи достигли небольшого количества пептидов с уникальными структурами, которые в соответствии с результатами вычислений будут стабильными.

Во-вторых, когда лаборатория Бейкера создала 7 таких пептидов в своей «чистой комнате» физической лаборатории, фактические структуры пептидов и их стабильность полностью соответствовали компьютерным моделям.

«Лучшее, что можно получить от компьютера – это прогноз, худшее, чего не может делать компьютер – это фантазия. Мы никогда действительно не предполагали такой результат, пока не создали молекулу в «чистой комнате» и подтвердили тот факт, что она действительно имеет ту структуру, которую мы разрабатывали,» - говорит Муллиган.

«Мы создали группу этих пептидов, которые были разработаны для сворачивания в большое количество различных форм.»

Пока этот эксперимент направлен на создание совершенно новых пептидов в устойчивых формах для доказательства концепции, Муллиган говорит, что лаборатория Бейкера продвигается к разработке функциональных пептидов различного назначения.

Дальнейшие исследования могут приблизить команду к протоколу, который может быть использован при разработке пептидных лекарств, которые атакуют определенные рецепторы, которые делают вирус Эбола или ВИЧ восприимчивыми к атаке. Эта работа подробно изложена в статье Nature "Точный новый дизайн гиперстабильных пептидов.»

Назад

Не менее интересно